Kenalan Yuk Sama Parasetamol...

Assalaamu'alaykum kawan blogger.

Sengaja pengen posting ini, soalnya biar tetep melekat di otak dan gak hilang (efek materi Ujian Akhir Semester kemarin, Farmakologi). InsyaaAllohu ta'ala. hehe. Yah meskipun kalau kawan blogger searching di google banyak juga sih sebenernya yang bahas soal parasetamol. Tapi gak papa lah. Yuk mari kita bahas di sini.

Do you know parasetamol?

Obat pusing? Obat penurun demam? ya. bener 100 buat kalian yang bisa menjawab. Parasetamol alias asetaminofen apakah aman untuk dikonsumsi? Bagaimanapun juga obat adalah racun bagi tubuh. Kalau penggunaannya g sesuai sama dosis atau takaran yang semestinya (dosis lazimnya) tentunya akan timbul efek yang g baik pula. Singkatnya parasetamol merupakan golongan obat analgetika (pereda nyeri atau rasa sakit) dan anti-piretik (penurun demam) tapi dianya g punya efek anti-inflamasi (anti peradangan). Obat ini aman untuk semua keadaan ya.. termasuk ibu hamil atau menyusui, anak-anak asal sesuai dosis terapinya.

ini ni, sediaan obatnya. Ada yang bentuk tablet ataupun sirup. Setiap kemasannya ada tanda lingkaran hijau, itu berarti obat ini di jual bebas alias bisa di dapatkan dimana aja. Di apotek, minimarket, supermarket, warung dll. Dosis lazim sediaan yang ada di pasaran biasanya 500 mg. Yang namanya penghilang nyeri itu, bisa untuk sakit kepala, sakit gigi, dismenore ketika haid dsb.

Gimana cara kerja ni obat?
Gini kawan, parasetamol itu menghambat suatu enzim yang namanya COX-3 (siklooksigenase) yang ada di otak. Siklooksigenase itu adalah produknya asam arachidonat. Berbeda dengan obat-obat analgesik yang lain seperti aspirin, ibuprofen, metampiron atau golongan NSAID (Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs) mereka menghambat COX-1 dan COX-2 yang ada di sistem syaraf perifer (tepi). Karenanya golongan NSAID punya efek antiinflamasi/radang sementara di COX-3 g punya. 

Trus nasib parasetamol di dalam tubuh? Semua obat yang masuk di dalam tubuh merupakan zat yang asing bagi tubuh, makanya tubuh berupaya bagaimanapun caranya si obat itu harus keluar. Kalo di tubuh obat yang relatif larut air (polar) bisa mudah dikeluarkan lewat urin, tapi gimana buat obat yang g? makanya itu ada yang namanya metabolisme. Metabolisme sendiri ada 2 fase: Fase 1 dimana reaksi yang terjadi berupa oksidasi, reduksi, hidrolisis dll, yang bikin si molekul obat lebih polar Fase 2 atau fase konjugasi dimana si obat ini dikonjugasi (digandengkan) dengan gugus2 yang bisa bikin dia lebih polar, contohnya: glukoronidasi (ditempel asam glukoronat), sulfatasi (ditempeli gugus sulfat).

Dimana obat itu masuk di fase metabolisme tergantung sifat si obat, jadi ada obat yang harus lewat fase 1 dan 2 supaya bisa dikeluarkan, ada yang langsung fase 2, ada yang cuma fase 1. Nah untuk parasetamol para ahli pertamanya ngira dia cuma lewat metabolisme fase 2 aja yaitu glukoronidasi dan sulfatasi tapi kok lama2 ada laporan berupa kasus hepatotoksik ya? makanya para ahli segera neliti dan didapat bahwa si parasetamol punya 1 lagi jalur metabolisme yang dialah penyebab hepatotoksik.

Ternyata parasetamol ini dimetabolisme juga di fase 1 yaitu oleh Cytochrome P-450 terutama oleh isoenzim 2E1 (CYP 2E1) reaksi dengan CYP 2E1 ini mengoksidasi parasetamol menjadi metabolitnya yaitu N-acetyl-p-benzoquinonimine (NAPQI). Si NAPQI inilah dia yang nakal yang bisa ngiket protein-protein di hati dan menyebabkan hati jadi rusak atau lama-lama mati (nekrosis).

Cara tubuh mengusir parasetamol. seperti yang disebutkan tadi bahwa tubuh gatel banget pingin ngusir obat dari dalam tubuh, begitu juga parasetamol. Dan bagaimanapun caranya g mau si NAPQI metabolit parasetamol ini ngiket protein di hati. Nah apa sih yang dilakukan tubuh dalam mengusir NAPQI ini? Hati akan memaksa NAPQI bergandengan dengan Glutathione (GSH). Kenapa? Kalo si NAPQI gandengan dengan GSH, maka si NAPQI ini akan bisa dikeluarkan dari tubuh.

Action: Penyerangan GSH terhadap NAPQI

Si NAPQI sendiri di dalam tubuh bisa mengalami resonansi. Bentuk resonansi NAPQI ditunjukkan oleh gambar berikut:

Bentuk paling atas adalah nomer 1 dan berututan ke bawah sampe nomer 4. Hasil resonansi NAPQI ini kan membuat dia punya muatan positif dan negatif. Tapi yang kita perhatikan di sini adalah muatan positifnya karena inilah yang mendasari NAPQI bisa dieksresi. Seperti yang udah disebutin di atas bahwa yang bertugas ngeluarin NAPQI ini si glutathione.

struktur GSH. Si GSH ini sendiri merupakan tripeptida yang terdiri dari asam amino: asam glutamat, glisin dan sistein. Di struktur sistein ini terdapat gugus tiol (S – H). Seperti kita tahu si atom S ini punya 3 pasang elektron bebas, karena itu dia bersifat sebagai nukleofil. Sesuai prinsip di kimia organik, nukleofil akan menyerang elektrofil. Di proses ini gugus tiol dari GSH yang kelebihan elektron (nukleofil) akan menyerang karbon positif dari resonansi NAPQI (elektrofil)

Penyerangan terutama terjadi pada bentuk resonansi NAPQI ke 3 dan 4. Kenapa? Karena pada bentuk resonansi NAPQI 1 & 2 terdapat faktor sterik dimana atom C positif terhalangi oleh gugus yang bulky sehingga sulit diserang. Sementara C positif pada bentuk resonansi ke 3 & 4 lebih mudah diserang oleh nukleofil.

Proses penyerangan GSH terhadap NAPQI digambarkan dalam reaksi berikut:

GSH nyerang NAPQI

Kemudian terbentuk senyawa intermediet

senyawa intermediet GSH-NAPQI

Si atom S dengan ini kekurangan elektron karena cuma punya 2 pasangan elektron bebas, untuk itu terjadi peristiwa proton shift. Dimana elektron di ikatan tiol digunakan untuk melengkapi jumlah pasangan elektron bebas sementara H yang bermuatan positif tersebut akan digandeng oleh O bermuatan negatif

Sehingga terbentuk senyawa produk

Final product: NAPQI-GS

Si NAPQI-GS ini bisa dieksresikan dalam urin. Jadi begitulah cara tubuh mengeluarkan NAPQI yaitu dengan membentuk NAPQI-GS. Proses ini terjadi dalam keadaan normal dimana terdapat jumlah GSH yang cukup untuk menetralkan NAPQI

Overdosis Parasetamol.

Parasetamol dalam dosis terapi dia relatif aman bagi konsumen. Tapi jika dia (dan semua obat lain) diberikan dalam dosis yang tinggi, akan terjadi yang namanya overdosis. Overdosis terjadi bila kadar obat dalam darah melebihi Kadar Toksik Minimal (KTM) atau Minimum Toxic Concentration (MTC)

Biasanya obat yang diberikan berada dalam Indeks terapeutik (therapeutic range) yang dimana dia berefek karena berada di atas konsentrasi efek minimal tapi tidak toksik karena di bawah konsentrai toksik minimal. 

Lanjut lagi tentang overdosis parasetamol, kalo di atas sudah dijelaskan bagaimana mekanisme pengusiran NAPQI dengan penggandengannya dengan GSH. Dimana mekanisme itu dapat terjadi bila jumlah GSH cukup untuk netralin NAPQI. Dalam kondisi overdosis, jumlah GSH jauh lebih rendah daripada NAPQI. Karena parasetamol yang dikonsumsi banyak dan NAPQI yang terbentuk banyak.

Kita tau bahwa ada 3 jalur metabolisme parasetamol : Glukoronidasi, Sulfatasi, CYP 2E1. Pada kondisi overdosis metabolisme dengan glukoronidasi dan sulfatasi suatu saat akan menjadi jenuh. Hal ini karena jumlah glukoronidasi dan sulfatasi terbatas. Dimana suatu saat jumlah glukoronidasi dan sulfat akan habis dan metabolisme parasetamol akan dibebankan pada jalur CYP 2E1. Jika jumlah parasetamol yang lewat jalur CYP 2E1 meningkat, maka jumlah NAPQI juga meningkat Kelanjutannya, jumlah NAPQI akan terlalu banyak bagi GSH. GSH yang ada akan berusaha menetralkan NAPQI dengan semua kemampuan yang dia miliki. Namun, jumlah GSH semakin lama semakin sedikit dan dapat habis karena biosintesisnya lambat. Kalo GSH habis gimana nasib sisa NAPQI? NAPQI yang tersisa akan berusaha mencari tempat ikatan, dan celakanya dia berikatan dengan protein-protein di hati. Sehingga fungsi hati dapat terganggu dan kalo kondisi ini dibiarkan/jumlah NAPQI banyak banget maka dapat terjadi kerusakan dan nekrosis hati.

Pengobatan? Saat ini, pengatasan overdosis parasetamol yang cukup terbukti ampuh adalah dengan penggunaan N-acetylcystein, baik oral atau secara intravena. Antidotum (antiracun) ini mencegah kerusakan hepar akibat keracunan parasetamol dengan cara menggantikan glutation dan dengan ketersediaannya sebagai prekursor. Rekomendasi regimen dosis untuk N-asetilcysteine secara per-oral adalah dengan loading dose sebesar 140 mg/kg, diikuti dengan 70 mg/kg BB setiap 4 jam untuk 17 kali dosis, dengan total durasi terapi adalah 72 jam. 

Panjang banget ya kawan blogger. Kayak nyalin catetan kuliah ples copas handout dosen. Ya memang.. hehe. tak papa. Yang penting g cuma menghafal saja tapi juga dipahami. Ini penjelasan campuran dari mata kuliah farmakologi sama kimia organik. Semoga bisa menambah wawasan kita. 

salam, 

Zaizafun